目 录
一、单克隆抗体
（一）单克隆抗体概念
（二）单克隆抗体特点及分类
（三）国内单克隆抗体药物行业的发展历程
（四）单克隆抗体药物应用优势
（五）单克隆抗体应用价值
（六）单克隆抗体药物研发流程及趋势
（七）单抗药物研发生产特点
（八）单抗药物研发生产趋势
（九）单抗药物市场
二、市场环境
（一）主流靶点
（二）竞争主体
三、肠癌筛查
（一）结直肠早筛发展情况
（二）肠癌DNA检测参与主体及市场情况
（三）筛查指南
一、单克隆抗体
（一）单克隆抗体概念
单克隆抗体（简称单抗），是指由单一B淋巴细胞克隆产生的，仅针对某一特定抗原表位（抗原决定簇）的抗体。不同于常规抗体，单抗具有理化性状高度均一、生物活性单一、与抗原结合的特异性强、便于研究者处理和质量控制等特性。此外，由于合成制备相对容易，单克隆抗体在现代生物学和医学领域方面得到广泛的应用。
图1-1单克隆抗体结构图
单克隆抗体通常以一个“Y”字形结构的存在，每个“Y”字形单体由4条多肽链组成，其中包含两条相同的重链和两条相同的轻链。轻链和重链通过多肽链末端的二硫键相连接，由它们的分子量大小来命名。整个“Y”字形结构分为恒定区和可变区。其中，顶端为可变区，是抗原特异性结合的部位。下半部分为恒定区，对于同种物种来说，在不同抗体分子中氨基酸序列近乎相同。（二）单克隆抗体特点及分类
单克隆抗体按照制备技术的发展，可分为鼠源性单克隆抗体、嵌合性单克隆抗体、人源化单克隆抗体和全人源单克隆抗体四类。
鼠源性单克隆抗体：最早期制备的单克隆抗体，主要通过杂交瘤技术，将具有合成、分泌特异性抗体能力的B淋巴细胞和具有无限增殖能力的小鼠骨髓瘤细胞进行融合，形成既能像骨髓瘤细胞一样不断无限分裂，同时具备合成特异性抗体的杂交瘤细胞系，合成的特异性抗体即为单克隆抗体。尽管通过杂交瘤细胞技术，研究者可以快速制备获取大量具有高亲和性、强特异性的鼠源性单克隆抗体。但鼠源性单克隆抗体仍存在一些无法解决的难题，其一，引发人体免疫系统产生人抗鼠抗体，清除异源单克隆抗体，大大削弱了单克隆抗体的有效性。其二，鼠源性单克隆抗体在人体内半衰期较短，短期内容易被代谢，大大降低了疗效。嵌合性单克隆抗体：由于人体90%针对鼠源性单克隆抗体的免疫反应是通过单抗的恒定区来识别进行的，因此将鼠源性单克隆抗体的可变区与人抗体的恒定区相组合形成嵌合体，在保证的单抗特异性的同时，可以大大减少了人体免疫系统产生的人抗鼠抗体的情况，保障了存活单抗在人体内的有效性。人源化单克隆抗体：嵌合性单克隆抗体通过替换鼠源单抗的恒定区，降低了人体免疫系统产生人抗鼠抗体的情况。但为了最大程度上减少人抗鼠抗体的产生，通过计算机分子模拟等现代科技手段，在保证抗原结合的特异性的前提下，将单抗可变区中互补决定区（CDR）上的部分鼠源片段进行替换，形成非人氨基酸序列含量约5%左右的人源化单克隆同抗体，解决了产生人抗鼠抗体的问题。全人源单克隆抗体：人源化单克隆抗体解决了鼠源单抗诱发人体产生人抗鼠抗体的问题，完整保障了单抗的有效性。但由于人源化单抗的制备过程较为复杂且费用昂贵，需要在计算机模型设计的基础上，通过大量的试验确定各种氨基酸置换对单抗目标选择性和亲和力的影响。而全人源化单克隆抗体则依赖转基因技术，将人类编码抗体的基因转移至基因工程改造的抗体基因缺失动物中，使动物表达产生人类抗体，达到抗体完全人源化的目的，解决了人源化单抗制备工艺复杂的问题。人源化抗体和全人源化抗体需要转基因小鼠或者噬菌体，研发成本较高。但相对于鼠源抗体和嵌合型抗体，人源化抗体和全人源化抗体更不易引起人体的免疫原性反应，副作用较小。2017 年获批的10 款抗体药物中，有6 款全人源抗体和 4 款人源化抗体。截至 2017 年，全球上市的单抗药物中 80%为人源化抗体和全人源抗体。（三）国内单克隆抗体药物行业的发展历程
1. 发展初期阶段：1978年 ~ 20世纪80年代
中国单克隆抗体药物行业发展初期，主要以技术的学习和转化为主。武汉生物制品研究所的史良如和谢毓晋教授首次将“monoclonal antibody”翻译为单克隆抗体，并开始学习研究单克隆抗体技术。其后，史良如专程赶赴德国进行进一步深造学习，单抗技术发明者Kohler亦于1984年访问武汉生物制品研究所。至此，中国单克隆抗体技术逐渐开始稳步发展。2. 稳定增长阶段：20世纪90年代初 ~ 2010
这一阶段，中国单克隆抗体药物行业的技术研究不断深入，同时部分单克隆抗体药物成功实现产业化上市。其中，技术研发方面，伴随着基因工程技术的发展和普及，许多中国实验室开始逐步开展了包括研制嵌合性单克隆抗体、单链抗体、双特异性抗体和其他小分子抗体的计划。抗人CD3人-鼠嵌合体、噬菌体抗体库成功构建表达等突破性的研究成果，先后出炉。产业化方面，武汉生物制品研究所研制的中国首个单抗药物，注射用抗人T细胞CD3鼠单抗在1999年成功实现上市，标志中国单克隆抗体药物产业化进程的序幕正式拉开。3. 高速发展阶段：2010 ~ 至今
这一阶段，中国单克隆抗体药物行业迎来了高速发展的时期。国家对于单克隆药物的研发愈发重视，先后将单抗药物列入国家863计划和国家重点攻关项目，鼓励研发投入。同时，原国家食品药品监督管理总局发布《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》等监管审评政策，有关创新药物和生物药物从研发到上市的整套鼓励政策随之建立。此外，单克隆抗体凭借其优异治疗效果，以及肿瘤等疾病巨大的市场需求，备受企业的青睐，包括三生国健、百泰生物、康弘药业、海正药业在内的多家企业相继有抗体药物品种获准上市。虽然目前中国单克隆抗体药物的研发整体仍落后于国际医药巨头，市场上仍是以进口产品为主，占比约为80%。未来，伴随着鼓励政策的持续实施以及中国药企研发投入的不断增加，中国单克隆抗体药物与国际先进水平之间的差距将不断缩减，行业整体竞争力有望提升。（四）单克隆抗体药物应用优势
单抗药物在治疗疾病方面具备以下优势：
特异性强：针对特定的单一抗原表位，它具有高度的特异性，可以直接与靶点结合，通过阻断、直接杀伤或激活免疫反应来充分发挥保护作用，不会错误识别而攻击正常细胞，这是其他药物尤其是肿瘤化疗治疗药物很难实现，单抗药物被称作“消灭肿瘤的精确导弹”；灵敏度很高，用药量少：一般使用剂量在几百毫克左右，低剂量单抗药物就能达到低毒副作用的疗效；副作用小：单抗为蛋白质，其代谢方式和体内的蛋白质代谢方式一样，不会额外对肝、肾造成负担，副作用相对较小。（五）单克隆抗体应用价值
1. 抗肿瘤
单抗药物应用最多的领域为肿瘤治疗，抗肿瘤药是全球药品领域最大的细分市场，药物种类繁多，单抗药物特异性高、毒副作用小，对多种恶性肿瘤具有显著疗效，已成为抗肿瘤药的主流。2019 年全球抗肿瘤药销售前十的药品中单抗药物就占据 6 席。其中，针对结肠癌销量最高的药物为罗氏公司开发的贝伐珠单抗，其2019年销售额为71.15亿美元。单抗药物对肿瘤细胞的识别能力高，只聚集在肿瘤细胞周围，能够：直接作用于肿瘤细胞。与肿瘤细胞表面的靶抗原结合，可阻止生长因子受体与肿瘤细胞结合来抑制细胞的生长或诱导细胞凋亡；介导补体依赖性毒性反应（CDC）。肿瘤细胞表面的靶抗原结合后，可以招募补体C1q，通过激活补体级联反应，在肿瘤细胞表面形成巩膜复合体（MAC），插入细胞膜，裂解肿瘤细胞，同时活化的补体可加强CDC 作用；介导抗体依赖性细胞的毒性反应（ADCC）。与肿瘤细胞抗原特异性结合后，其 Fc 端与NK 细胞表面的Fc 受体结合，激活细胞内信号，释放细胞毒性颗粒（穿孔素和颗粒酶）导致细胞的凋亡、释放细胞因子和趋化因子抑制细胞增殖及血管生成。介导抗体依赖性细胞吞噬反应（ADCP）。单抗药物与肿瘤细胞抗原特异性结合后，其 Fc 端与巨噬细胞表面的Fc 受体结合，巨噬细胞可以吞噬肿瘤细胞，释放蛋白酶、活性氧和细胞因子等加强ADCC 作用。2. 自身免疫性疾病
除了肿瘤治疗以外，单抗药物最具应用价值的是自身免疫疾病，作为一类新型的免疫抑制剂，对类风湿性关节炎、多发性硬化、红斑狼疮等均有不同疗效，其代表药阿达木单抗已连续 8年蝉联全球药品销售榜单冠军，销售额超百亿美元。单抗药物治疗自身免疫疾病的作用机制通常为与炎性细胞因子或膜受体结合，抑制炎性细胞功能，阻止炎性细胞向病变部位移动，或抑制病变部位白细胞的黏附和扩散，进而阻止细胞释放炎性物质，延缓组织损伤，缓解症状治愈疾病，且一种单抗药物可能有多种作用机制。3. 其他领域
近年来,单抗药物蓬勃发展,其治疗领域也从传统的癌症、自身免疫性疾病,逐步扩展到抗感染、器官移植排斥反应和心血管等领域。相对而言,此类领域的单抗药物发展缓慢，但随着新型技术及技术应用的发展,单抗药物的应用将得到进一步推动。（六）单克隆抗体药物研发流程及趋势
总的来说，一个单抗药物企业如果在上游能够通过出色的研发平台筛选出理想的单抗药物；在中游能够高效大规模的进行发酵培养表达单抗；在下游能够高效、高纯度的分离纯化单抗，那么该公司就拥有了单抗研发生产的核心竞争力。其中，抗体筛选包括抗体靶位选择、抗体筛选、优化设计技术，是单抗生产的上游技术；表达培养技术需要企业拥有成熟的多类型细胞表达平台、高效的发酵表达能力，是单抗生产的中游技术；纯化技术则通过高水平的纯化工艺保证单抗产品的纯度和得率，是单抗生产中的下游技术。1. 抗体筛选
噬菌体展示技术已成全人源单抗筛选主流随着单抗人源化进程的不断深入，以噬菌体展示技术（用 PCR 技术从人免疫细胞中扩增出整套的抗体重链可变区（VH）和轻链可变区（VL）基因，克隆到噬菌体载体上并以融合蛋白的形式表达在其外壳表面）为核心的大规模单抗筛选平台日益受到重视。该技术不仅可以获得全人单抗，而且不需要细胞融合，不经过动物免疫，试验周期短，过程简单，这是人源抗体制备技术的重大突破，目前国际上主流单抗生产企业均使用噬菌体展示技术筛选单抗药物。2. 表达培养技术
方法、规模、体系和表达量是四要素作为单抗研发生产链条中承上启下的一环，表达培养技术是单抗产量形成和质量控制的关键，而判断企业这方面技术水平高低的指标主要有表达方法、反应器规模、表达体系和表达量这四要素。3. 分离纯化技术
在得到单抗以后如何有效的从培养液中分离纯化产物是单抗生产最后一道关键环节，工业上一般采用硫酸铵沉淀、离子交换层析、蛋白-Sepharose 亲和层析等方式纯化单抗，由于平均每增加一个纯化步骤产品得率将会降低约13%，因而在保证纯度的同时尽可能提高得率也考验着生产商的技术水平。（七）单抗药物研发生产特点
单抗药物研发的特点为：高投入，高价格，高利润。单克隆抗体平均需要9 亿美元的研发费用，研发周期长达 10-15 年，但一旦上市能为厂家带来丰厚回报。大规模抗体生产成本大约为 200 美元/克，售价高达 5000 美元/克，生产成本只占售价 1/25。到 2016 年全球约有 250 亿美元单抗药物的专利到期，抗体药仿制时代来临。据美国投资公司 CollinsStewart 估计，开发一种适应症的单克隆抗体生物仿制药将会花费 1 亿美元，新的治疗性抗体的开发将花费 10-15 年和 5-10亿美元，而且生物仿制药成功概率高达 90%，明显高于生物新药研发成功概率。根据塔夫茨药物开发研究中心的数据，不同药物开发特点如下表所示：
（八）单抗药物研发生产趋势
根据单抗本身的技术特征和近年来的发展情况，东吴证券研究所认为未来单抗技术发展将呈现以下几方面趋势：单抗全人化：由于高人源化比例抗体在药效和副作用方面的优势，在过去 20 年中人源化和全人单抗比例持续上升（08 年底销售占比分别为 31%和11%），而鼠源和嵌合单抗比例则不断下降（08 年底占比分别为 10%和 49%），随着全人化单抗筛选技术的成熟，在研的新型单抗药物越发倾向于使用全人抗体技术，我们预计未来 5 年内新上市的单抗药物中全人单抗将占一半以上。抗体多样化：除了人源化比例的不断提高，单抗研发也在多样化上不断推进。一方面，单抗的药物靶位逐渐多样化，除了传统的细胞表面抗原（CD表面抗原，负责多种细胞信号转导，截止 2009 年发现 390 种分子），还包括了常见的细胞因子（如肿瘤坏死因子 TNF，血管内皮生长因子 VEGF，白介素 IL等），部分研制中的单抗药物甚至可以识别多个抗原表位，具有更好的抗突变功能；另一方面，单抗药物的结构也不再限于完整的单抗分子，而是包括了如Fab、scFV 等抗体 V 区片断或其复合物，这些片断可以通过原核表达体系快速低成本表达，从而降低药物成本。治疗联合化：虽然在单抗治疗肿瘤方面单抗具有副作用小、特异性高的特点，但由于中晚期肿瘤病灶巨大，一般单靠单抗并不能完全消除，这就需要使用单抗配合手术的治疗方案，通过手术切除肿瘤主体，再使用单抗治疗剩余病灶或防止病灶转移。除手术外，化学药物和单抗联合治疗方案也日益受到医疗工作者的重视，如实验证实 FOL+FOX4 方案（Avastin+奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）可以延长肿瘤患者生存期 2.5 个月。综上所述，作为一种高科技含量的处方药，单抗药物本身的技术水平决定了其治疗效果和市场价值。人源化比例高、副作用低的药物将更加受到医生和患者的青睐。而对于企业来说，企业的关键技术（包括单抗设计筛选技术、表达培养技术和纯化技术）水平决定了企业的“重磅炸弹”产品数量和药品生产成本，拥有核心技术竞争力的企业将在单抗行业的竞争中脱颖而出。（九）单抗药物市场
目前，单抗药物已是全球制药领域中增长最快的细分领域之一。依据弗若斯特沙利文数据，2018 年全球单抗药物市场已从 2014 年的 883 亿美元增至2018 年的1,448 亿美元，复合增长率高达 13.2%，远高于全球生物药 7.7%的复合增长率。预计随着全球医疗需求的不断增长、新单克隆抗体的研发、渗透率的提高，全球单抗市场在 2023 年将继续增长至 2,356 亿美元，2018 年至 2023 年的年复合增长率为 10.2%，到 2030年将增长为 3,280 亿美元，2023 年到2030 年的年复合增长率为 4.8%。
依据Insight 数据库，截至目前全球批准上市的单抗药品共计 91 个（不包括抗体偶联物、融合蛋白及撤市产品，不同数据库统计或有差异），随着技术的发展及研发投入的扩大，近几年单抗上市明显加速，2015年以来上市的就有47 个，超过总上市数量的一半，其中 2018 年单年上市的就达到 13 个，为近年来最大值。上市单抗涉及靶点种类多样，超 70 个以上，其中 PD-1 单抗 8个，为上市品种最多的靶点，其次为 CD20，上市 6 个品种，TNF-α、EGFR、VEGF 分别上市4 个品种。
依据上述数据，预测2019-2022年应用于抗肿瘤领域的单抗药物全球市场规模分别为756.4亿美元、839.5亿美元、923.5亿美元、1006.5亿美元。
与全球市场不同的是，中国的单克隆抗体药物市场还处于起步阶段。2018年中国单抗市场仅占总生物药市场的 6.1%，单克隆抗体药物在中国的种类较少、覆盖率较低。而随着国内需求端及支付能力的持续提升，医保覆盖面及上市品种的持续扩大，我国单抗市场将迎来快速发展时期。依据弗若斯特沙利文数据，预计到 2023 年，我国市场将增长到 1,565 亿元人民币，2018 年到2023 年的年复合增长率为 57.9%。到 2030年，中国单克隆抗体市场规模将增长到3,678 亿元，2023 年到2030年的年复合增长率为 13.0%。
二、市场环境
针对直肠癌的单抗治疗药物，目前较为主流的是选取VEGF靶位及EGFR靶位的各类药物。主要参与公司有罗氏、默克、复宏汉霖、安进、迈博太科、科伦药业、安普泽、齐鲁制药。（一）主流靶点
1.VEGF单抗
血管内皮生长因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF），又称血管通透因子（vascularpermeability factor，VPF）是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用。VEGF 参与许多血管生成依赖性疾病的发病及其进展，包括癌症、某些炎性疾病以及糖尿病视网膜病变等。目前全球共批准上市4 款VEGF 单抗，其中贝伐珠单抗是美国第一个获批的抑制肿瘤血管生成的药物，已连续十几年闯入全球药品销售前十榜单，2019 年销售额高达 71.15 亿美元。
目前国内上市的VEGF 单抗共有2 款，分别为贝伐珠单抗与雷珠单抗，均已纳入医保，2016-2018 年贝伐珠单抗在中国的销售额分别为 15 亿元、17 亿元和 32 亿元。国产方面，齐鲁制药的贝伐珠单抗类似物已于 2019 年底上市；研发进度较快的绿叶制药、恒瑞医药及信达生物的贝伐珠单抗类似物已处于上市申请阶段；依据 Insight 数据库，目前国内正在进行 VEGF 单抗临床试验的有 57 项，其中处于 I 期临床试验的有31项，II 期临床试验 2 项，III 期临床试验 29 项，其他临床试验 3 项，国产 VEGF 单抗主要集中于类似物（主要为贝伐珠单抗）的研发，涉及临床试验高达 32 项，商品 21 种，其中复宏汉霖、安科生物、华兰生物等多家企业均已进入III 期临床试验阶段。预计随着中国上市的贝伐珠单抗生物类似药数量的增加，中国贝伐珠单抗生物类似药的市场规模将呈稳步增长，依据预计弗若斯特沙利文报告分析，该市场于2023 年增至 64 亿人民币，并于2030年达到99 亿人民币规模。
2.EGFR单抗
表皮生长因子受体（Epidermal GrowthFactor Receptor，EGFR）是上皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的受体，为表皮生长因子受体（HER）家族成员之一。EGFR 是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，细胞膜贯通细胞上的穿膜受体，与配体结合激活后，由单体转化为二聚体，激活细胞内下游通路，诱导细胞增殖。研究表明在许多实体肿瘤中存在 EGFR 的高表达或异常表达。EGFR 与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。而抗 EGFR 单克隆抗体会特异性地结合 EGFR 靶点细胞外区域，成为内源性配体的竞争性拮抗药，同时通过 EGFR 拮抗作用和细胞介导的抗体依赖细胞毒性作用，发挥它的抗肿瘤效力。目前全球范围内共有4 款EGFR 单抗获批上市，其中西妥昔单抗作为重组抗 EGFR 嵌合单抗，被 FDA 批准作为与 FOLFIRI 联合治疗转移性结直肠癌和头颈癌的一线药物。
国内目前有 2 款 EGFR 单抗药物上市，分别为西妥昔单抗及尼妥珠单抗，均已进入医保，并迎来迅速的销售增长，两者在鼻咽癌和结直肠癌中的治疗渗透率分别在其进入医保当年提升 121.4%和239.5%。尼妥珠单抗是我国第一个用于治疗恶性肿瘤的功能性单抗药物，商品名为泰欣生，临床上主要试用于与放疗联合治疗表皮生长因子受体 (EGFR) 表达阳性的 III/IV 期鼻咽癌。依据 Insight 数据库，目前国内正在进行EGFR 单抗临床试验的有 33 项，其中处于 I 期临床试验的有16 项，II 期临床试验 4 项，III 期临床试验 9项，其他临床试验4 项。国产 EGFR 单抗类似物的研发主要为西妥昔单抗，涉及临床试验达 9 项，商品 7种，其中迈博太科、科伦药业、安普泽均已进入 III 期临床试验阶段。依据预计弗若斯特沙利文报告分析，中国抗 EGFR 单抗药物市场由 2014 年的 5.7 亿人民币增长至2018 年的 12.8 亿人民币，期间年复合增长率为22.4%。预计在未来，中国抗 EGFR 单抗药物市场将持续增长，在2023 年以 24.6%的年复合增长率增长至 38.5 亿人民币，并于2030 年达到66.2 亿人民币，期间年复合增长率为8.0%。
（二）竞争主体
就单克隆抗体在肿瘤领域的应用，国内外众多大型医药公司已经取得了瞩目的成果，并在新型药品的开发上积极布局。在此领域国际上具有竞争力的企业有罗氏集团、默克集团、安进公司等全球生物科技巨头，在结肠直肠癌领域其推出了贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗等药品。国内具有竞争力的企业有恒瑞医药、复宏汉霖、信达生物、君实生物、百济神州等大型医药公司，本报告选取恒瑞医药、复宏汉霖、信达生物三家公司做进一步分析。1.恒瑞医药
恒瑞医药（600276.SH）是国内医药创新和高质量发展的代表企业，技术创新能力在国内位列前茅。公司拥有 3400 多人的研发团队，先后在连云港、上海、成都和美国设立了研发中心和临床医学部，坚持每年投入销售额 10%以上的研发资金，2019 年公司累积研发投入 38.69 亿元，同比增长 45.90%，研发占销售收入的比重高达 16.73%。截至目前，公司创新药艾瑞昔布、阿帕替尼、硫培非格司亭、吡咯替尼、卡瑞利珠单抗和甲苯磺酸瑞马唑仑均已上市。公司创新药布局正在从小分子药物向大分子药物转变，在代表着全球医药产业发展方向的生物技术领域，搭建了一系列研发平台。公司单抗研发管线丰富，梯度合理，大多为原研，治疗领域包括肿瘤（主要）、自身免疫疾病、代谢疾病，覆盖靶点广泛，涉及PD-1/PD-L1、VEGF、HER-2等 10 种以上，未来将持续为公司带来利润增长。其中卡瑞利珠单抗治疗经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤已于2019 年5 月上市，业内估计2019 年收入高达10 亿元，新增既往经过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝癌于近期获批，晚期非小细胞肺癌、食管癌也已提交上市申请，并已纳入优先审评。
2.复宏汉霖
复宏汉霖（2696.HK）是由复星医药（间接持有53.33%股权）与美国汉霖生物制药于 2010 年合资建立，主要致力于生物类似药、生物改良药和创新型单抗的研发和产业化。目前公司布局了一个多元化、高质量的产品管线，涵盖 20 多种创新单克隆抗体，并全面推进基于自有抗 PD-1 单抗HLX10 的肿瘤免疫联合疗法。截至目前：公司已于2019 年2 月成功上市国内首个生物类似药汉利康（利妥昔单抗），全年销售额 7900 万元；HLX02 曲妥珠单抗、HLX03 阿达木单抗申请上市已获得受理，有望于今年上市；就10 个产品、8 个联合治疗方案于全球范围内开展20 多项临床试验，产品对外授权覆盖全球近 100 个国家和地区。此外，公司联合商业合作伙伴 Accord 推动 HLX02 曲妥珠单抗已于 5 月获得欧洲药品管理局上市许可，成为首个在欧盟上市的国产生物类似物。公司于上海市漕河泾新兴技术开发区建成以一次性生物反应器等设备为核心技术的生物药生产基地，并已通过欧盟质量受权人（QP）检查及中国国家药品监督管理局的 GMP 认证。该生产基地拥有 14,000 产能，占地总面积约 11,000,平方米。为进一步完善产能规划，公司已于 2019 年启动松江基地（一）的建设，产能规划为 24,000 升。
3.3信达生物
信达生物（1801.HK）成立于 2011 年，致力于开发、生产和销售用于治疗肿瘤等重大疾病的创新药物。公司在研产品涵盖一系列新型及经验证的治疗靶点及药物形式（包括单克隆抗体、双特异性抗体、融合蛋白、CAR-T 及小分子药），遍及多个主要治疗领域，包括肿瘤、代谢、免疫学及眼底病。公司已建立起一条22 种陆续开发中之高价值产品的产品链，覆盖肿瘤、代谢疾病等多个疾病领域，产品链中有 6个品种入选国家“ 重大新药创制 ”专项，17 个品种超过 50 项进入临床研究，5个品种进入临床 III 期或关键性临床研究。单抗方面，信迪利单抗已于 2018 年 12 月获批上市，适应症为复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤，2019年 3 月正式上市销售，并于11 月成为唯一一个进入新版国家医保目录的PD-1 抑制剂，全年销售高达10 亿元。信迪利单抗新增适应症非鳞状非小细胞肺癌均已提交上市申请，此外，公司仍持续针对信迪利单抗注射液开展广泛的临床发展计划，包括进行超过 10 项针对中国最常见适应症的晚期注册或关键性试验。另阿达木单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗类似物也均已提交上升申请，并被纳入优先审评。公司已完成设有六套 3,000 升不锈钢反应器的生产设施的第二期 GMP 调试及工艺验证，开始 GMP 生产。本次设施的扩建使公司的总产能提高至 23,000 升，跻身中国生物制药公司最高产能之列。
三、肠癌筛查
（一）结直肠早筛发展情况
1.综述
结直肠癌（CRC）有清晰的进展分期，筛查空窗期较长，属于最能“防”和最好“治” 的癌种之一，也是为数不多的建议进行常规筛查和最可能通过筛查来预防的癌种之一，早期患者五年生存率高达 90%以上。结直肠癌发展周期相对较长且有明确的癌前阶段，从息肉到腺瘤进而发展至肠癌的周期大约需要10 年左右，筛查空窗期较长。0-II 期是肠癌的黄金早诊阶段，如果早期或癌变前发现，经过正确治疗可以实现治愈；无症状患者可以通过筛查发现癌前腺瘤，在肠镜下切除或者手术切除基本可以完全根治，90%以上不复发，而晚期确诊需通过化疗、放疗、靶向治疗等手术，效果较差且复发风险高。根据美国联合癌症委员会（AJCC）统计数据显示，早期（0/I 期）结直肠癌患者的五年生存率高达 90%以上，而IV 期患者五年生存率仅为 10%左右。美日等发达国家肠癌早筛的推广显著降低结直肠癌发病率。对比美日等发达国家来看，通过肠癌早筛推广能够有效降低肠癌发病率及死亡率。以美国为例，根据《Colorectal Cancer Statistics（2020）》数据显示，美国50 岁以上人群结直肠癌发病率自 2000 年开始逐年下降，平均每年下降 3%左右，这主要得益于肠镜筛查率的提升，其中 50 岁以上人群肠镜的筛查率从 2000 年的 20%上升至 2018年的 61%。此外，日本也早在 1992 年就已经推出了肠癌全民筛查政策。肠镜或其他筛查手段的普及，推动早期筛查渗透率不断提高，美日等发达国家的结直肠癌发病率和死亡率呈现出持续下降的趋势。我国肠癌新发病例持续攀升，主要由于我国尚缺乏有效的筛查方法、肠镜检查能力不足、民众对肠镜检查依从性低等因素，导致肠癌筛查率不足。根据《中国结直肠癌早诊早治专家共识（2020）》，中国各个地区和医院诊治水平参差不齐，总体诊断的早期结直肠癌患者占比约20-30%，大部分患者诊断时已是中晚期。根据Frost&Sullivan 数据显示，2019 年中国建议接受结直肠癌筛查的人口的渗透率远低于美国（16.4% vs60.1%）,主要由于我国民众对肠癌筛查的认知不足、缺乏有效筛查方法、低依从性以及肠镜检查能力不足等因素所致。根据《中国结直肠癌患者诊疗现状调查中期结果》数据显示，在2292 名接受调查的结直肠癌患者中，97%的患者在患病前未做过肠镜检查，其中有 86.5%的患者是因为不了解需要做肠镜来确诊，结直肠镜检查是结直肠癌诊断的金标准，但存在肠镜检查资源有限、患者依从性低等局限性，可作为个体化筛查的重要手段予以宣传推广，不适合作为筛查手段。目前国内对于肠癌检查及确诊的主要手段是结直肠镜检查以及镜下的病理组织切片，肠镜的主要优点在于：结直肠镜能够实现可视化，可以进行微创切除手术和取病变组织进行样本活检。结肠镜检测的高敏感性使其成为肠癌诊断的“金标准”，暂时无法被其他的方法替代，但现阶段在我国并不适合作为筛查手段进行普及。2.肠镜筛查
结直肠镜属于人力及资源密集型检查，我国肠镜检查资源有限。根据Frost&Sullivan 数据显示，全国仅 30%的医院能够提供结直肠镜检查；此外，我国面临内镜医生不足的问题，根据 2012 年普查数据显示，全国共有 26203 名消化内镜医师，每百万人口平均拥有消化内镜医师19.59 名，不及日本等发达国家的十分之一。结直肠镜筛查依从性较低。主要由于：（1）检查流程繁琐：包括医院问诊、预约检查、前期准备、检查、取结果找医生咨询，整个流程耗费大量时间精力；（2）患者准备事项繁多，体验较差：复杂严格的肠道准备和麻醉镇静给患者带来较大的痛苦，无痛肠镜又涉及全麻操作，受检者接受度有限；（3）侵入性检查：肠镜检查有创伤风险，可能带来并发症，且部分禁忌症人群无法接受肠镜检查。整体而言，肠镜对大部分人群筛查操作复杂，患者依从性较低，医疗资源占用较大，而且我国医疗资源分布不均，因此短期内作为筛查手段无法实现大规模推广，迫切需要非侵入性检测手段的支持和补充。将适龄人群进行有效分层和精准初筛，在充分浓缩的高危人群中开展结直肠镜筛查并不断提高受检依从性，是当下更符合中国国情的人群筛查策略。我国人口基数大，适龄人群全部采用结肠镜检查的直接筛查法难以实施.因此，先初筛确定高危人群、再对高危人群进行诊断性筛查的两步筛查法更符合我国肠镜资源不足以及受检者低依从性的现状。《中国早期结直肠癌筛查流程专家共识意见（2019）》中推荐先采用结直肠癌筛查评分/文件或者 FIT 和/或粪便 DNA 检测作为初筛手段浓缩高危人群，再通过肠镜进行确诊。3.粪便潜血检测
和侵入式检查的肠镜相比，国内主要的非侵入式检查方式以粪便潜血检测为主，但是由于均存在一定的局限性，没有实现大范围普及。粪便潜血检测主要包括gFOBT （愈创木脂粪便隐血试验）和FIT（免疫化学法粪便隐血试验）。（1）FOBT：虽然简单、快速，但需要每年检测一次，检测者只有 31-53%的年度依从性，而且FOBT 在检测一系列癌前病变方面的敏感性和特异性均有限，95%的无病锯齿状腺瘤可能会被遗漏，而这种腺瘤有 30%的可能性会引起结直肠癌;（2）FIT：FIT 虽然价格便宜，但作为筛查手段存在一定的不足。FIT 主要对人粪便样本中血红蛋白进行定性检测。而消化道出血的原因较多，比如消化道溃疡、肠息肉、痔疮等都会导致粪便样本中出现血红蛋白，也并非在每次粪便取样时点都会出血，因此粪便潜血检测准确率较低，对进展期腺瘤的敏感性也偏低，一般仅 20-30%，在高危人群中也不足 50%。4.基于分子诊断的新型早筛技术
粪便DNA 技术优势明显，检测性能优于传统手段，有望推动肠癌早筛的规模化普及。近些年，大量新技术的兴起为普及肠癌早筛提供了新的手段，其中基于分子检测的技术由于其非侵入性、操作简便等优势成为主流研究方向，主要包括血液 DNA 检测、粪便DNA 检测等，此外还有粪便RNA 检测等手段。（1）血液DNA检测
外周血Septin9 甲基化检测性能不理想，成本较高，组织溯源性相对较差，终端应用存在一定局限性。现有采用血液甲基化的产品以Septin9 甲基化为主，在部分肿瘤病人中，基因 Septin9 的V2 区域胞嘧啶会发生甲基化现象，而正常人 Septin9 基因则没有检验到甲基化现象，因此通过检测外周血中Septine9 基因甲基化可以预测癌症的发生。但早期肠道病变组织向外增生，病变细胞很难进入血液中，即使进入血液， ctDNA 浓度也很低对技术的灵敏度要求较高，成本较高。从国内获批的产品来看，2014 年国内首个获批的无创肠癌试剂盒“思博定”的总体敏感性仅为 74.8%，特异性为97.5%，仍有待提升。同时Septin9 甲基化也是胃癌早筛的指标，因此组织溯源性相对较差。虽然Septin9 甲基化检测在 2014 年版的《中国早期结直肠癌筛查及内镜诊治指南（2014）》被推荐作为筛查手段之一，但由于检测灵敏度不理想，在终端认可度有限。全球范围来看，美国预防服务工作组（USPSTF）2017 年发布的的大肠癌筛查指南中不推荐Septin9 甲基化作为筛查方式。（2）粪便DNA检测
粪便DNA 甲基化技术较传统肠镜及粪便隐血检测在操作便利性、准确性方面具备明显优势，具有清晰的临床意义，有望作为国内肠癌筛查方案的有力支持和补充逐渐普及。近几年，基于粪便DNA 甲基化检测的肠癌早筛产品陆续上市并快速得到行业的认可，我们认为粪便 DNA 甲基化检测产品的定位和优势主要体现在以下几个方面：1）漏检可能性极小。国内两款获批的粪便 DNA 肠癌早筛产品“长安心”和“常卫清”对结直肠癌的NPV（阴性预测值）均达到 99%以上，意味着漏检的可能性极小，排阴性效果好，表现出优异的早筛价值。2）准确度高于传统FIT 检测，提高肠镜的依从性。“常卫清”对结直肠癌的敏感性为95.5%，高于 FIT 检测的69.8%，对进展期腺瘤的敏感性为63.5%，也远高于FIT 检测，意味可以更早更准确地提示临床医生受检者的结直肠癌风险，并提高患者对后续肠镜确认检查的依从性。根据中国癌症基金会理事长、中国医科院肿瘤医院原院长赵平在重庆开展过的队列研究表明，在常卫清结果为阳性的患者中，有近 60%愿意进一步接受肠镜检查，依从性有所提高。3）最大化利用医疗资源：有数据表明，接受肠镜检测的患者中有 70%的检测结果为阴性。粪便DNA 检测技术可以作为问卷和便潜血的初筛手段与肠镜检查中间的筛查环节，即“精筛”，可以有效浓缩高危人群，解决目前对所有通过初筛产生的高危人群进行肠镜检查时面临的消化道内镜医生不足、缺乏可行性的问题，有助于医疗资源配置的优化。（二）肠癌DNA检测参与主体及市场情况
1.肠癌DNA检测参与主体
国内粪便DNA 检测产品竞争格局良好，产品质量、成本控制、合规化、渠道推广是实现快速放量的基础。国内获批的粪便DNA 检测产品包括康立明的“长安心”（2018年获批）、诺辉健康的“常卫清”（2020 年获批）以及艾德生物的“畅青松”（2021 年获批），目前仍处于商业化探索阶段，各家企业也正在或即将开展医院、民营体检、电商等不同渠道的推广。工作我们认为未来一款合格的粪便DNA 检测产品要满足质量有保障、成本优势、积极的渠道推广策略，才能精准定位客户需求、实现快速放量。常卫清（诺辉健康）：诺辉健康的“常卫清”于2020 年11 月获批，第一款获批用于癌症筛查的肠癌早筛产品，有确凿的前瞻性研究临床数据作为支持，对肠癌和进展期腺瘤敏感性相对较高，而且多靶点 FIT-DNA 检测被纳入了《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南》，得到临床医生和权威机构的认可。但公司产品价格仍然较高，一定程度上制约了产品在终端的放量。同时，公司需要继续加强渠道端的合作。长安心（康立明）：“长安心”于 2018 年获批，是国内首个获批的粪便 DNA 肠癌检测试剂盒，具有一定的先发优势，特异性和阴性预测值较高，假阳性率低，漏检可能性低。同时由于检测靶点较少，价格的可及性高。畅青松（艾德生物）：艾德生物的“畅青松”于 2021 年初获批，是第三款获批的粪便 DNA 肠癌早筛产品，公司在 PCR 技术平台积淀多年，在产品成本上或更具优势。同时，公司在伴随诊断产品多年积累的渠道资源有助于公司快速打入终端市场，贡献公司业绩增量。除了主流的几款粪便 DNA 检测产品外，国内已有多个产品获批或者即将报证，其中基于血液 ctDNA 甲基化检测的早筛企业包括博尔诚、为真生物、透景生命，均在国内获批用于辅助诊断，鹍远基因采用血液 ctDNA 多靶点甲基化路线，2020 年4 月完成FDA 二轮预审。此外，锐翌生物和艾米森的粪便DNA 甲基化产品处于报证阶段。2.市场预测
结直肠早筛产品相对其他癌种更加成熟，国外 Exact Sciences 结直肠癌早筛产品于2014 年获批上市，国内诺辉健康结直肠癌液体活检产品“常卫清”于2020 年11 月获NMPA 批准上市，拿下国内结直肠癌早筛“第一证”，销售单价为 1996 元，预计到2030 年价格有望降至500 元以下。根据Frost&Sullivan 数据显示，预计 2023 年有1.2 亿结直肠癌高危人群，考虑到我国人口老龄化趋势、饮食习惯的改变等因素，根据国元证券的预估，假设每年结直肠癌高危人群规模年增长 1%，预计到 2030 年我国结直肠癌高危人群约1.29 亿人，假设2030 年肠癌早筛单价为500 元，在渗透率为15%的情况下，潜在市场空间有望达到96 亿元。（三）筛查指南
2021年1月15日，《中华肿瘤杂志》发布了《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南（2020，北京）》，其中对结直肠癌的筛查和早期诊断方法做出了推荐，具体有结肠镜、FIT法、乙状结肠镜、结肠CT成像技术及多靶点粪便FIT-DNA检测五种方法，以下为指南中对筛查技术的具体介绍：1.结肠镜
在当前的研究和临床实践中，结肠镜是结直肠癌筛查普遍应用的金标准。内镜医师在可视镜头下可以完整的检视整个结直肠的情况，对于发现的可疑病变可以取组织活检进一步明确病理诊断。本证据检索与评价小组于2020年开展了系统评价，对结肠镜筛查在降低人群结直肠癌发病率和死亡率中的效果进行评价，共纳入5篇队列研究。分析结果表明，与未筛查相比，结肠镜筛查可以降低56%的发病风险（RR=0.44，95%CI：0.22～0.88）以及57%的死亡风险（RR=0.43，95%CI：0.35～0.53）。在安全性上，本证据检索与评价小组于2020年开展了系统评价，共纳入52个报告了出血发生率的病例系列研究，Meta分析结果表明，结肠镜筛查导致出血的发生率（每10 000）为22.44（95%CI：19.30～26.34）；共纳入了60个报告了穿孔发生率的病例系列研究，因结肠镜筛查导致穿孔的发生率（每10 000）为6.43（95%CI：5.30～7.79）；共纳入了28个因筛查并发症死亡发生率的病例系列研究，Meta分析结果表明，因结肠镜筛查并发症导致死亡的发生率（每10 000）为0.83（95%CI：0.45～1.56）。尽管结肠镜筛查是结直肠癌筛查的金标准，但由于检查具有侵入性且需要充分的肠道准备，在人群组织性筛查中，我国人群结肠镜筛查的参与率依然欠佳，如何进一步提升居民的结肠镜筛查参与率是未来需要解决的关键问题。高质量的结肠镜检查是保证筛查效果的关键。目前较为公认的高质量结肠镜检查标准包括：（1）良好的肠道准备率应>85%。目前已有多种肠道准备评分量表，例如波士顿量表和Ottawa量表等。很多研究表明，受试者肠道准备一般和较好时，结肠镜检查的腺瘤检出率显著高于肠道准备不充分者。在结肠镜检查报告中，必须描述肠道准备状况。（2）盲肠插镜率>95%。完整完成全结肠镜检查对保证结肠镜检查质量具有重要意义。有研究表明盲肠插镜率＞95%的内镜医师，其受检者的间期癌发病率显著低于盲肠插镜率＜80%的内镜医师所治疗的患者；(3)退镜时间应至少保证6 min。既往研究表明，与平均退镜时间<6>6 min者的腺瘤检出率显著提高，而中位退镜时间为9 min的内镜医师的腺瘤检出率最高。鉴于我国国情，筛查时结肠镜检查退镜时间应该保证在6min以上；(4)腺瘤检出率应该>20%，其中男性>25%，女性>15%。腺瘤检出率是评价结肠镜检查质量的重要指标。国外研究表明，腺瘤检出率每增加1%，相应的间期癌发病率将降低3%。以上标准来源于美国多学会结肠镜质量控制推荐意见。但由于目前我国40岁以上一般风险人群中筛查性结肠镜检查的腺瘤检出率研究报道较少，且我国结直肠肿瘤的发病率和患病率均低于美国，对于是否需要调低推荐界值仍需要进一步的研究证据。2.FIT法
FIT的主要技术原理是通过特异性的抗体检测粪便标本中的人体血红蛋白，进而提示可能的肠道病变。FIT阳性者需要进行结肠镜检查以明确诊断。尽管随机对照研究证据已表明传统的愈创木脂粪便潜血试验（guaiac-based fecal occult blood test， gFOBT）可以降低9%～22%结直肠癌死亡率，但由于其对结直肠癌和癌前病变的灵敏度低且受饮食和药物影响，目前FIT已经取代gFOBT作为主要的粪便潜血检测技术。本证据检索与评价小组系统评估了FIT对比金标准（病变诊断结果以结肠镜和病理检查为金标准或来自癌症登记系统）结直肠癌和癌前病变的诊断准确性，共纳入40篇符合纳入排除标准的已发表文献，经Meta分析合并后，FIT筛检结直肠癌的灵敏度为0.83（95%CI：0.76～0.88），特异度为0.90（95%CI：0.87～0.92），ROC曲线下面积为0.93（95%CI：0.91～0.95）；FIT筛检癌前病变的灵敏度为0.36（95%CI：0.28～0.45）；特异度为0.92（95%CI：0.89～0.94）；ROC曲线下面积为0.76（95%CI：0.72～0.79）；阳性似然比为4.2（95%CI：3.5～5.8）；阴性似然比为0.70（95%CI：0.62～0.78）。目前关于FIT对降低结直肠癌死亡率效果的研究尚未随机对照试验证据发表，本证据检索与评价小组汇总了5项队列研究结果，表明FIT筛查可以降低52%结直肠癌死亡率（RR=0.48，95%CI：0.20～1.12）。由于FIT检测成本低且属于非侵入性筛查手段，在我国的一些人群组织性筛查项目中，单轮次FIT筛查的参与率较高，但在长期重复筛查的参与率证据仍显缺乏。3.乙状结肠镜
内镜医师通过乙状结肠镜可检查降结肠、乙状结肠以及直肠，对肠道准备要求较低。在人群筛查项目中，欧美国家对乙状结肠镜的研究较多，但在我国应用较少。一项纳入了4项随机对照试验的Meta分析表明乙状结肠镜检查可降低31%的远端结直肠癌发病率以及46%的远端结直肠癌死亡率。在安全性上，本证据检索与评价小组进行系统评价，发现乙状结肠镜筛查导致的出血发生率（每10 000）在0.18（95%CI：0.05～0.73）。目前中国乙状结肠镜筛查相关应用较少，但借鉴国外已发表的成熟经验，在有条件的地区可以开展基于乙状结肠镜的筛查工作。4.结肠CT成像技术
又称作CT仿真结肠镜，是指受检者在经过肠道准备后，用气体充盈扩张清洁的结肠，然后进行全结肠的仰卧位及俯卧位薄层CT扫描，对获得二维图像进行三维重建，观察整个结肠的情况。本证据检索与评价小组以结肠镜和病理检查作为诊断金标准，系统评估了CT结肠镜筛查的结直肠癌和相应癌前病变的诊断准确性，共纳入21篇符合纳入排除标准的已发表文献。经Meta分析后，CT结肠镜筛检结直肠癌的灵敏度为0.95（95%CI：0.90～0.98），特异度为0.98（95%CI：0.95～0.99），ROC曲线下面积为0.99（95%CI：0.97～0.99）；CT结肠镜筛检癌前病变的灵敏度为0.88（95%CI：0.79～0.94），特异度为0.95（95%CI：0.90～0.98）；ROC曲线下面积为0.95（95%CI：0.90～0.98）。在安全性上，本证据检索与评价小组进行系统评价，发现结肠CT成像技术筛查导致的出血发生率（每10 000）在8.29（95%CI：1.67～41.07）、穿孔发生率（每10000）为2.92（95%CI：1.32～6.48）、筛查并发症导致死亡发生率（每10 000）为0.12（95%CI：0.02～0.60）。尽管该技术有着无创的优点且对结直肠癌和癌前病变的筛检灵敏度较高，但在人群筛查中仍有一些局限性，包括需要严格的肠道准备、检查设备和专业技术人员有限、放射线辐射风险等。因此，暂不推荐适用于大规模的人群筛查，仅推荐用于无法完成结肠镜检查的病例，或作为临床辅助诊断的手段。5.多靶点粪便FIT-DNA检测
多靶点粪便FIT-DNA是通过实验室技术检测粪便脱落细胞中的DNA突变并联合FIT形成个体综合风险评分，对于综合评分超过预设阈值的受检者定义为高风险人群，需要进行结肠镜检查。2014年一项多靶点粪便FIT-DNA检测（联合FIT、粪便KRAS、BMP3甲基化、NDRG4甲基化和β-actin）通过了美国食品和药物管理局审批，并被美国的结直肠癌筛查指南推荐用于结直肠癌筛查。一项在美国和加拿大开展的纳入9 989例受试者的前瞻性验证研究报告此多靶点粪便FIT-DNA检测对于结直肠癌和进展期腺瘤的诊断灵敏度分别为92.3%（95%CI：83.0%～97.5%）和42.4%（95%CI：38.9%～46.0%）。目前，中国也有多靶点FIT-DNA检测产品获得国家药品监督管理局批准。但相关多靶点FIT-DNA产品在我国人群结直肠癌筛查中的适用范围以及长期筛查效果仍有待进一步大样本人群研究证实。此外，多靶点FIT-DNA检测的成本较高，且需要中心实验室检测，在大规模人群结直肠癌筛查中应用尚不成熟，目前仅推荐用于倾向于非侵入性筛检技术且有检测条件的受检者使用。
撰写人：冯舟
